(Aumento da PRL -hiperprolactinemia- está diretamente relacionada ao aleitamento em pacientes grávidas / foto: Pexels)

A prolactina tem importante papel não só na mama, influenciando o controle do ciclo menstrual, da fertilidade, do diabetes e da obesidade

A prolactina (abreviada como “PRL”) é um hormônio secretado pelas células lactotróficas da hipófise anterior e tem como principal função estimular a produção de leite pelas glândulas mamárias e promover o desenvolvimento das mamas. 

A PRL foi descoberta pelo endocrinologista canadense Dr Henry Friesen em 1960, e faz parte da família das somatotropinas (hormônio do crescimento).

Está presente na circulação nas formas de um monômero com 199 aminoácidos e peso molecular de 23 kDa (little prolactina) e de um dímero com peso molecular em torno de 45 kDa (big  prolactina) que podem coexistir no mesmo indivíduo. 

A macroprolactina é uma forma de alto peso molecular com 150 – 170 kDa (big big prolactina), que geralmente corresponde ao complexo antígeno-anticorpo formado pela prolactina de peso molecular 23 kDa e a imunoglobulina IgG. 

Cerca de 80-90% da PRL total presente no sangue dos indivíduos normais e de pacientes com prolactinoma, está na forma monomérica com peso molecular de 23 kDa e apenas 10% do total estão na forma big e big big prolactina.

O aumento da PRL (hiperprolactinemia) está diretamente relacionada ao aleitamento em pacientes grávidas e puérperas, mas seu aumento pode trazer outras repercussões fora deste período.

Quando o soro do paciente apresenta um predomínio da forma big big prolactina, o achado é denominado de macroprolactinemia.

Sua principal função consiste em regular o desenvolvimento e diferenciação da glândula mamária (efeito mamogênico) durante a gestação e estimular a lactação no período pós-parto (efeitos lactogênicos e galactopoéticos). 

A PRL é predominantemente produzida e secretada pelos lactotrófos hipofisários, cujo número aumenta radicalmente ao final da gestação mas pode ter fontes extra-pituitárias de liberação no cérebro, glândula mamária, fibroblastos cutâneos, placenta, decídua, âmnio, útero, entre outros. 

O estriol é o principal estimulante na secreção de PRL, e seus níveis estão muito maiores na gestação, justificando a hiperprolactinemia fisiológica que ocorre neste período onde o efeito lactogênico da PRL é inibido pela progesterona e pelo próprio estrogênio, de modo que este hormônio atua apenas no desenvolvimento mamário. 

Outros hormônios estão envolvidos na secreção de prolactina, sendo os principais o hormônio liberador de tireotrofina (TRH), a serotonina, o peptídeo intestinal vasoativo, a vasopressina, a insulina, glicocorticóides e a ocitocina que é responsável pela ejeção do leite além de manter o útero contraído (através da sucção).

A amamentação noturna é essencial para a promoção da lactogênese!

Por outro lado, a dopamina é o principal inibidor da liberação da PRL junto com a noradrenalina, somatostatina, histamina, óxido nítrico, ácido gama-aminobutírico, mantendo o equilíbrio da secreção desse hormônio. 

Existem evidências, ainda, que a PRL atua no metabolismo da glucose sendo responsável por ações insulinotrópicas, incluindo a sobre regulação da expressão e atividade glucokinase  (enzima que metaboliza a glicose nas células). 

No tecido adiposo a PRL está envolvida em muitos processos  abrangendo a adipogênese, a lipólise e a liberação de adipocinas, como a adiponectina e a leptina. 

A hiperprolactinemia parece influenciar no desenvolvimento de distúrbios como a diabetes mellitus e a obesidade. 

É importante destacar que a PRL alta pode ser desencadeada por inúmeros fatores, como o estresse, uso de remédios que tenham efeitos sobre a hipófise, como os anticoncepcionais, doenças renais, doenças da parede torácica ou que acometem os sistema nervoso central, tumor na hipófise, gravidez e os antidepressivos tricíclicos (antagonistas da dopamina).

Ao se deparar com o aumento nos níveis de PRL na ausência de sintomas compatíveis com hiperprolactinemia, é preciso suspeitar da presença de macroprolactina. 

Em até 25% dos casos de hiperprolactinemia, a forma circulante principal é a macroprolactina, que se denomina macroprolactinemia. 

Para descobrir se a hiperprolactinemia se dá às custas de prolactina ou de macroprolactina, é feito um teste específico que mostra os seguintes resultados:

Hiperprolactinemia verdadeira (forma monomérica) – recuperação > 65% da quantidade de prolactina inicial

Resultado inconclusivo – recuperação entre 30 e 65%

Presença de macroprolactina – recuperação < 30% da forma monomérica, isto é, aproximadamente 70% da dosagem de prolactina inicial foi às custas da macroprolactina

Uma das causas patológicas de hiperprolactinemia incluem as doenças hipotálamo-hipofisária como os adenomas.

As causas do adenoma hipofisário ainda são desconhecidas, no entanto alguns estudos mostram que este tipo de tumor pode ocorrer por alterações no DNA das células.

1.  Adenoma lactotrófico tem como característica a hiperprolactinemia que é o aumento do hormônio prolactina, cujo o principal sintoma é a produção de leite nas mamas de mulheres que não estão em fase de amamentação, além da  diminuição do apetite sexual, infertilidade, alterações menstruais.
2.  Adenoma somatotrófico caracteriza-se pelo aumento da produção do hormônio do crescimento e pode causar uma condição conhecida como acromegalia, em adultos, ou gigantismo, em crianças.
3.  Adenoma corticotrófico relaciona-se ao aumento da produção do hormônio cortisol que é responsável por causar a síndrome de Cushing.
4.  Adenoma gonadotrófico está relacionado com o aumento da produção de hormônios que controlam a ovulação em mulheres, mas não apresenta sintomas específicos.
5.  Adenoma tireotrófico é um tipo de adenoma hipofisário em que há aumento da produção dos hormônios da tireóide o que pode provocar hipertireoidismo.
6.  Adenoma não secretor é um tipo de adenoma hipofisário que não interfere na produção de hormônios, não causando aumento de hormônios e geralmente não apresenta sintomas. Porém, se o adenoma continuar crescendo, pode causar pressão sobre a hipófise e resultar em alterações hormonais.

Para detectar os níveis de PRL, o médico especialista observa o histórico da paciente e solicita exames de sangue convencionais, que, por sua vez, medem a dosagem da prolactina no sangue.

Os valores de referência considerados normais são de até 29 ng/mL no sangue.  Valores acima de 100 ng/mL sugerem o quadro de prolactinoma (tumor da hipófise).

Prolactinomas são a causa mais frequente de hiperprolactinemia patológica, causada por um tumor dos lactotróficos. Representa cerca de 60% de todos tumores hipofisários e mais de 75% dos adenomas hipofisários em mulheres. As mulheres têm vinte vezes mais desses tumores que os homens. 

Cerca de 50% das mulheres têm galactorréia(saída de leite do peito) com possibilidade de redução da densidade óssea por redução dos hormônios sexuais (testosterona e estrógeno) com aumento do risco de fraturas ósseas.

Quanto ao tamanho, esses tumores são divididos em microprolactinoma se menor que 10mm e macroprolactinoma se igual ou acima de 10mm.

Níveis séricos de prolactina até 250 ng/mL são compatíveis com macroprolactinomas, e maiores que isso, sugerem macroprolactinomas. 

Apesar das flutuações que podem ocorrer em indivíduos normais, sugere-se que se realize a pesquisa da macroprolactina nos casos de hiperprolactinemia, estabelecendo um valor de corte em torno do dobro do valor normal. 

Uma pessoa com níveis elevados de PRL sérica, não apresenta sintomas típicos de hiperprolactinemia e/ou ressonância magnética com evidências de tumor hipofisário, suspeita-se da ocorrência de macroprolactinemia. 

Vários estudos sugerem que nos pacientes com macroprolactinemia, a investigação por imagem só deveria ser realizada quando fossem encontrados sinais clínicos que justificassem tal investigação. 

A avaliação do custo-benefício na realização da pesquisa de macroprolactina nas amostras com hiperprolactinemia, no momento, está bem demonstrada mais econômico fazer a pesquisa de macroprolactina nos casos de hiperprolactinemia em pacientes sem sinais clínicos, do que submetê-los a investigação por imagem.

Os sintomas da mulher relacionados a PRL podem variar sendo os mais comuns a infertilidade (associação com a síndrome dos ovários policísticos), a diminuição da libido, menor lubrificação vaginal, dor na relacao sexual, abortos espontâneos recorrentes, ciclo menstrual irregular, dor de cabeca e disturbios visuais.

O tratamento da prolactina alta vai depender da sua causa com boa resposta ao tratamento com medicações orais sendo raramente necessário a cirurgia.

A cirurgia é indicada quando o adenoma hipofisário é do tipo não secretor e maior que 1 centímetro com sintoma de perda ou alteração da visão.

Quando o tumor não secretor é menor que 1 centímetro ou sem sintomas, o tratamento é feito com acompanhamento médico regular e realização de ressonância magnética regularmente.

As medicações utilizadas para o tratamento tanto de micro como de macroprolactinoma são os agonistas dopaminérgicos (bromocriptina e cabergolina) que são eficazes na grande maioria dos casos para reduzir tanto os níveis de prolactina como o tamanho do tumor. 

Cirurgia, radioterapia e outras drogas (como temozolomida) devem ser reservadas para casos de tumores resistentes ao tratamento convencional ou agressivos.

Em resumo, o diagnóstico de prolactinoma leva em consideração a exclusão de outras causas de hiperprolactinemia, incluindo a macroprolactinemia. 

Embora os prolactinomas sejam a causa mais frequente de hiperprolactinemia, o tratamento desses tumores raramente necessita de cirurgia.  

O tratamento e acompanhamento geralmente é realizado pelo endocrinologista embora muitas manifestações são percebidas pelo ginecologista que acaba fazendo o diagnóstico.

Gustavo Safe é diretor e médico especialista em endometriose no Centro Avançado em Endometriose e preservação da fertilidade, Clínica Ovular fertilidade e menopausa e Instituto Safe. Estudioso dos assuntos relacionados à saúde da mulher com enfoque na dor pélvica, infertilidade, preservação da fertilidade, endometriose, endoscopia ginecológica e cirurgias minimamente invasivas.